EFEITOS ADVERSOS DERMATOLÓGICOS DOS INIBIDORES MULTIQUINASE
Diversos tipos de tumores estão relacionados à ativação funcional de receptores tirosinoquinases, que normalmente controlam funções biológicas como proliferação celular, sobrevivência, migração e diferenciação. Nas células neoplásicas, esses receptores estão hiperexpressos ou hiperfuncionantes, levando à proliferação celular descontrolada.
As terapias alvo funcionam através do bloqueio desses receptores celulares, e são destinadas para o controle de tumores mais avançados. O problema é que essas moléculas não são específicas para os receptores das células tumorais, bloqueando também os receptores localizados em outros tecidos, mesmo que eles estejam funcionando normalmente.
TOXICIDADE CUTÂNEA
Os efeitos adversos cutâneos das terapias alvo são muito comuns, acometendo mais de 90% dos pacientes. Geralmente surgem nas primeiras quatro semanas após o início do tratamento e o perfil da toxicidade depende das vias de sinalização que estão sendo bloqueadas. Embora essas reações não sejam fatais, podem ter um grande impacto na qualidade de vida do paciente, levando a redução da dose ou interrupção do tratamento. E por isso o acompanhamento multidisciplinar com inclusão do dermatologista na equipe é essencial para aumentar a adesão ao tratamento.
INIBIDORES MULTIQUINASE
Os inibidores multiquinase bloqueiam várias vias de sinalização simultaneamente e estão indicados para o tratamento de vários outros tipos de tumor. Foram descritos diversos tipos de efeitos na pele e mucosas.
REAÇÃO CUTÂNEA MÃO-PÉ
A reação cutânea mão-pé (HFSR) está relacionada ao bloqueio simultâneo do VEGFR e PDGFR, e também do receptor TIE-2, levando ao prejuízo dos mecanismos fisiológicos que controlam o reparo dos vasos da derme após os repetidos microtraumas do dia-a-dia, gerando uma série de estímulos inflamatórios que são responsáveis pelo surgimento das lesões.
A reação cutânea mão-pé é um dos efeitos adversos mais comuns dos inibidores multiquinase e, geralmente, é mais frequente e intensa no primeiro ciclo de tratamento. A gravidade do quadro é dose dependente e tudo indica que seu aparecimento pode ser considerado um marcador de melhor prognóstico.
Apresentação clínica. A reação cutânea mão pé se inicia com o aumento da sensibilidade local, eritema e uma descamação leve, que podem evoluir com o surgimento de bolhas bilaterais e dolorosas nas áreas de áreas de maior pressão. A presença de um halo violáceo ao redor da bolha é bem característica. Alguns dias ou semanas depois, aparece a hiperceratose, que também incomoda bastante o paciente, podendo limitar a deambulação.
Manejo e orientações. Idealmente, antes de iniciar o inibidor multiquinase, todos os pacientes deveriam ser submetidos a uma avaliação dermatológica em busca de qualquer alteração que possa facilitar o surgimento da reação cutânea mão-pé. Também é importante tratar os calos, e num mundo ideal, avaliar a pisada para corrigir possíveis erros de distribuição da pressão com a confecção de palmilhas personalizadas. Os pacientes devem ser orientados a evitar sapatos apertados, evitar o contato com água muito quente e evitar qualquer atividade que aumente o atrito ou a pressão sobre as mãos e os pés.
Tratamento. O tratamento depende da gravidade do quadro. Na reação grau 1, onde temos apenas alteração de sensibilidade, eritema, edema ou ceratodermia indolor, é recomendado o uso de cremes hidratantes, agentes queratolíticos nas calosidades e compressas calmantes.
A reação grau 2 pode apresentar bolhas com sangramento, edema e ceratodermia dolorosa, podendo ser necessária a redução da dose do inibidor multiquinase. Além da adoção das medidas anteriores, o uso de anti-inflamatórios pode ajudar.
A reação grau 3 é complicada com bolhas, ulceração e muita dor, levando à importante limitação das atividades do dia-a-dia. Nestes casos, o inibidor multiquinase deve ser interrompido.
Abordagem preventiva. E falando sobre prevenção, a abordagem preventiva consiste no uso do clobetasol tópico 2x/dia a partir do primeiro dia de tratamento com inibidor multiquinase, o que mostrou uma redução importante da frequência e da gravidade da reação cutânea mão-pé.
ERUPÇÃO MACULOPAPULAR
Até ¼ dos pacientes em uso de inibidor multiquinase podem apresentar também algum tipo de erupção cutânea. O mais comum é o rash maculopapular, que costuma ter surgimento precoce por volta da 2a semana de tratamento. Estas lesões são muito pruriginosas e pode ter descamação associada. O tratamento das formas mais leves consiste em hidratação, corticoide tópico e anti-histamínico oral. Nas erupções mais extensas, deve-se considerar a redução da dose ou interrupção do inibidor multiquinase e corticoide oral.
PROLIFERAÇÕES QUERATINOCÍTICAS
Os inibidores multiquinase estão relacionados também ao surgimento de tumores queratinocíticos cutâneos, sendo os principais o ceratoacantoma e o carcinoma escamoso (CEC). Entretanto, o CEC relacionado aos inibidores multiquinase é mais diferenciado e menos agressivo que o CEC que surge fora do contexto da terapia alvo. Acredita-se que esses efeitos proliferativos estejam relacionados à ativação paradoxal da via da MAPK através da inibição do BRAF nos queratinócitos com mutação prévia do RAS pela fotoexposição. A excisão destas lesões deve ser preconizada sempre que possível e não é necessária a interrupção do tratamento.
PROLIFERAÇÕES / DESORDENS MELANOCÍTICAS
Dentre as desordens melanocíticas, são observados tanto o aumento do número das lesões pigmentadas como a hiperpigmentação de nevos pré-existentes cerca de 1 a 5 meses após o início do inibidor multiquinase, também relacionados com a ativação paradoxal da via da MAPK. Melanomas primários podem surgir numa minoria dos pacientes, e por isso o monitoramento clínico e dermatoscópico a cada três meses é fundamental para o diagnóstico e excisão precoce das lesões suspeitas. Não é necessário interromper o tratamento.
DESPIGMENTAÇÃO CAPILAR
A despigmentação capilar é vista principalmente com o sunitinib e o pazopanib. É causada pela inibição do c-KIT, que regula genes que codificam as enzimas tirosinase, envolvidas na produção de melanina. O clareamento dos pelos pode ocorrer em qualquer parte do corpo.
HEMORRAGIA EM ESTILHA
A hemorragia em estilha é o sangramento subungueal, que pode ocorrer em até 70% dos pacientes em uso de inibidor multiquinase e está relacionada à inibição do VEGFR associado a micro traumas do dia-a-dia.
PREJUÍZO DA CICATRIZAÇÃO
É importante chamar atenção também para o aumento do sangramento e dificuldade de cicatrização das feridas que ocorrem com os inibidor multiquinase, muito provavelmente relacionados ao bloqueio da via do VEGFR. Antes de procedimentos de grande porte, o tratamento com inibidor multiquinase deve ser interrompido com pelo menos três meses de antecedência.
ALOPECIA
A alopecia é causada pela atividade antiproliferativa do sorafenib e acomete de 21 a 44% dos pacientes. Usualmente é leve a moderada e o cabelo começa a cair entre 3 a 15 semanas após o início da medicação. É reversível após a interrupção do tratamento e, por vezes, durante o tratamento. Geralmente, quando há repilação em vigência do sorafenib, o cabelo cresce mais encaracolado e quebradiço. Pode estar associada à alopecia de outras partes do corpo ou lentificação do crescimento da barba.
MUCOSITE
A mucosite oral é a inflamação das membranas mucosas de qualquer das estruturas da boca e da orofaringe. Ocorre nas primeiras oito semanas do início do tratamento e pode ser observada em 26% dos pacientes. É dolorosa, podendo prejudicar a alimentação.
A prevenção deve começar antes mesmo do início do inibidor multiquinase através da higiene oral adequada semanas antes e uso de colutório com clorexidina a partir do D0 do tratamento. Nos casos com redução da salivação, deve ser prescrito saliva artificial. O paciente deve ser orientado a evitar alimentos ácidos, salgados, picantes ou muito condimentados. Faz parte dos protocolos de prevenção a laserterapia de baixa potência. Depois das lesões instaladas, o tratamento consiste na laserterapia de baixa potência, uso de corticoide tópico associado ou não a anestésicos e nistatina solução em caso de suspeita de candidíase.
FOTOSSENSIBILIDADE
Fotossensibilidade também foi descrita como um dos efeitos dos inibidor multiquinase. É induzida principalmente pela radiação ultravioleta A e aparece até 24 horas após a exposição solar. É caracterizada por eritema, principalmente nas áreas fotoexpostas, com dor e sensação de queimação, podendo apresentar bolhas. Os pacientes devem evitar a exposição solar mesmo nos dias nublados e através de janelas de vidro, além da proteção solar adequada contra UVA e UVB. Os casos mais sintomáticos devem ser tratados com corticoide tópico e cremes hidratantes.
ERUPÇÃO PAPULOPUSTULOSA
Alguns inibidores multiquinase, como o vandetanib, também pode causar erupção papulopustulosa, principalmente nas áreas seborreicas do corpo, como face, tórax anterior e dorso superior, muito semelhante com o quadro que vemos com os inibidores do EGFR porque o vandetanib também age sobre esse receptor.
Fisiopatologia. Acredita-se que a inibição do EGFR na pele e seus anexos cause a diminuição do crescimento do queratinócito e aumento da apoptose, estimulando respostas inflamatórias que resultam no aumento da sensibilidade cutânea, na erupção papulopustulosa e nas alterações ungueais. A redução da maturação e da diferenciação do queratinócito levam às alterações capilares e ao ressecamento da pele.
Tratamento. O tratamento também depende da gravidade do quadro. Mas, basicamente, é feito com corticoide tópico, associado ou não à antibiótico tópico, por conta da natureza inflamatória destas lesões, e nos casos mais graves, introduzimos uma tetraciclina oral pelo seu efeito anti-inflamatório. Obviamente, existem várias particularidades que consideramos no tratamento destas lesões nos casos dos inibidores do EGFR, que podem ser extrapoladas no contexto do uso dos inibidor multiquinase.
