Nas últimas décadas, a descoberta de novas cascatas de sinalização intracelulares possibilitou o desenvolvimento das terapias alvo, que tem um perfil de toxicidade sistêmica bem melhor que a quimioterapia convencional. Entretanto, a toxicidade cutânea é muito frequente, acometendo a maioria dos pacientes. Os principais efeitos adversos aparecem logo após o início do tratamento e o perfil da toxicidade depende das vias de sinalização que estão sendo bloqueadas.
Estes efeitos estão relacionados com redução da qualidade de vida, e consequentemente redução da dose ou interrupção da terapia alvo, e o acompanhamento multidisciplinar pode ajudar no aumento da adesão ao tratamento.
INIBIDORES DO RECEPTOR DO FATOR DE CRESCIMENTO EPIDÉRMICO (EGFR)
O bloqueio do EGFR na pele e nos seus anexos diminui a sobrevivência do queratinócito e promove a ativação da cascata inflamatória, levando ao aumento da sensibilidade na pele, ao surgimento da erupção papulopustulosa e das alterações ungueais. Além disso, a redução da maturação e da diferenciação dos queratinócitos é responsável pelas alterações capilares e pelo ressecamento da pele.
TIMELINE DAS REAÇÕES
Geralmente, o efeito adverso mais precoce é a erupção papulopustulosa, que surge até a 2a semana após o início do tratamento. Ela é seguida pelas fissuras nas mãos e pés e pelas mudanças nos cabelos e nas unhas. A xerose é mais tardia, sendo observada em praticamente 100% dos pacientes em tratamento por mais de 6 meses.
ERUPÇÃO PÁPULOPUSTULOSA
A erupção papulopustulosa é o principal efeito adverso, sendo observada em aproximadamente 90% dos pacientes. Sua intensidade é diretamente proporcional à resposta terapêutica. Caracteriza-se pela presença de pápulas eritematosas e pústulas principalmente nas áreas seborreicas, como área central da face, tórax e dorso superior, mas podem se estender aos membros e ao couro cabeludo. Estas pústulas são estéreis e podem se romper, sangrando com facilidade e formando crostas amareladas.
Embora seja muito parecida com a acne, a fisiopatologia é diferente e não são observados comedões. O paciente pode se queixar de dor na pele e prurido e há risco de infecção secundária principalmente pelo Staphylococcus aureus (quebra da barreira cutânea) e aparecimento do eczema herpético pelo estado inflamatório.
CLASSIFICAÇÃO E TRATAMENTO
A classificação quanto à gravidade depende da extensão de superfície corporal acometida e do impacto na qualidade de vida.
TRATAMENTO
Inicialmente, todos os pacientes devem ser orientados quanto aos possíveis efeitos adversos dos EGFRI. Além disso, devemos reforçar a importância de evitar comportamentos que aumentem o ressecamento da pele, como banhos quentes e prolongados e o uso de sabonetes muito agressivos. O paciente deve ser estimulado a usar cremes hidratantes sem álcool e fotoproteção.
Na erupção grau I, as pápulas e pústulas atingem menos de 10% da superfície corporal e pode haver sintomas como prurido e aumento da sensibilidade cutânea. Nestes casos, podemos apenas observar ou começar um corticoide tópico de baixa potência, associado ou não a antibiótico tópico.
Na erupção grau II, as lesões acometem entre 10 a 30% da pele, podendo ter influência negativa nas atividades do dia-a-dia. Além do corticoide tópico, considera-se o início de uma tetraciclina oral devido a sua ação anti-inflamatória.
Na erupção grau III, as lesões ultrapassam 30% da pele, com prejuízo importante da qualidade de vida do paciente, e pode haver focos de infecção secundária. Além das medidas anteriores, devemos avaliar a necessidade de antibiótico oral com espectro contra as bactérias que normalmente infectam a pele.
A erupção grau IV é caracterizada por infecção secundária extensa e deve ser tratada de forma mais agressiva com interrupção imediata do EGFRI, internação para as medidas de suporte e antibiótico venoso.
OUTROS TRATAMENTOS DESCRITOS
Outros tratamentos descritos foram a vitamina K3 tópica, a isotretinoína oral em baixas doses e o corticoide oral. A justificativa para o uso da vitamina K3 é que ela ativaria os EGFR nos queratinócitos, tentando restabelecer a homeostase da pele. Embora a isotretinoína oral possa funcionar bem naqueles casos resistentes às medidas habituais, mas devemos ter cuidado com a hepatotoxicidade. O corticoide oral nos casos extensos também pode ser útil, mas como pode cursar com erupção acneiforme, pode ser um fator de confundimento. Também é relatado na literatura o uso dos inibidores da calcineurina e de produtos para o tratamento da acne, mas podem causar irritação na pele.
TRATAMENTO PREVENTIVO
Foram publicados alguns trabalhos sobre o manejo preventivo dos efeitos adversos dos EGFRI, que consiste na introdução de uma tetraciclina oral um dia antes do início da terapia alvo, acompanhada ou não por tratamento tópico. Esta abordagem mostrou uma importante redução da gravidade das reações.
APÓS A INTERRUPÇÃO DO EGFRI
Após a interrupção do EGFRI, as lesões geralmente levam uns três meses para desaparecer, mas podem deixar telangiectasias e hiperpigmentação pós-inflamatória, principalmente nos pacientes melanodérmicos.
CROSTAS NASAIS (VESTIBULITE NASAL)
A mucosa nasal também pode ser acometida, com aparecimento de dor, crostas e sangramento.
Este envolvimento da parte interna das narinas também é conhecido como vestibulite nasal e é agravada pela presença do S. aureus. O tratamento baseia-se na lubrificação da parte interna das narinas, com soro fisiológico ou com algum lubrificante específico para mucosas, e antibiótico tópico combinado com triancinolona em orabase. Nos casos mais exuberantes, deve-se considerar o uso de antibiótico oral. Nos casos recorrentes, recomenda-se a descolonização.
FISSURAS
As fissuras são soluções de continuidade que aparecem nas polpas digitais e nos calcâneos. Costumam ser muito dolorosas e podem sangrar. Devemos incentivar o uso de cremes hidratantes mais espessos ou vaselina sólida para preencher as fissuras. Nos casos mais dolorosos e sem resposta, podemos fazer cauterização semanal com ácido tricloroacético (TCA) para estimular a cicatrização ou aproximação das bordas com cola de cianoacrilato.
ALTERAÇÕES UNGUEAIS
As alterações ungueais também são muito comuns e pode haver acometimento de qualquer parte da unha, mas a mais comum é a borda ungueal, manifestando-se com paroníquia e granuloma. Estas lesões são muito dolorosas e inicialmente assépticas, mas podem evoluir com infecção bacteriana ou fúngica secundária.
Os pacientes devem ser orientados a evitar cortar as unhas muito curtas e evitar qualquer tipo de trauma na cutícula. O tratamento consiste em compressas com soluções antissépticas e calmantes, e corticoide tópico associado ou não a antibióticos e antifúngicos. Na presença de granulomas, podemos cauterizar com TCA semanalmente. Foi publicado um artigo recente sobre o uso do timolol tópico a 0,5% com sucesso. Naqueles casos resistentes e muito dolorosos, devemos considerar o tratamento cirúrgico e a interrupção temporária do EGFRI.
ALTERAÇÕES CAPILARES
Os cabelos podem sofrer alterações tanto na quantidade como na qualidade, ficando mais rarefeitos, esbranquiçados e com aspecto mais ressecado a partir do 2o ou 3o mês de tratamento.
Enquanto os fios do couro cabeludo crescem mais lentamente, há um aumento dos pelos da face, principalmente nas sobrancelhas e região supralabial. Os cílios apresentam tricomegalia e triquíase, que é o crescimento dos fios em direção errática.
Para reduzir a queda de cabelo, podemos tentar o minoxidil e a biotina oral, mas geralmente não conseguimos resultados muito expressivos. Os cílios devem ser aparados periodicamente para evitar trauma da córnea e os pelos podem ser retirados, preferencialmente com um método que não provoque irritação da pele, como a linha.
Também foram descritos casos de alopecia cicatricial com os EGFRI, sendo a mais comum a foliculite decalvante.
XEROSE
O ressecamento da pele surge entre a 4a e a 6a semana devido à redução da maturação dos queratinócitos, levando a prejuízo da formação da camada córnea, com perda da loricrina e diminuição da capacidade de retenção da água. Afeta quase todos os pacientes e é mais intensa nos idosos e nos pacientes atópicos.
O tratamento consiste em evitar comportamentos que aumentem o ressecamento da pele, como banho quente prolongado e uso de muito sabonete, e o uso de cremes hidratantes. Se houver prurido, devemos associar um anti-histamínico oral. Se mesmo assim o prurido não melhorar, podemos fazer uma medicação de ação central.
