Manejo da toxidade cutânea: Terapia Alvo e Imunoterapia
Existem duas classes de terapias sistêmicas para o tratamento do melanoma: a terapia alvo e a imunoterapia.
TERAPIA ALVO
A terapia alvo inclui os inibidores da proteína BRAF mutada e da MEK, que bloqueia alguns mecanismos importantes da carcinogênese, como proliferação, crescimento e invasão celular.
A terapia alvo está associada a vários eventos adversos cutâneos, que podem acometer até 70% dos pacientes. Essas reações podem ser classificadas em reações inflamatórias, que incluiu as erupções cutâneas, a fotossensibilidade e a paniculite, e reações proliferativas dos queratinócitos e melanócitos.
INIBIDORES DO BRAF
Em relação à toxicidade cutânea dos iBRAF, a mais comum são os diversos tipos de erupções cutâneas.
Rash maculopapular. A principal erupção causada pelo vemurafenib e dabrafenib é a maculopapular, cujo surgimento é precoce por volta da 2a semana de tratamento. Geralmente estas lesões são muito pruriginosas e podem ter descamação associada. O tratamento das formas mais leves consiste em hidratação, corticoide tópico e anti-histamínico oral. Nas erupções mais graves, deve-se considerar a redução da dose ou interrupção do iBRAF e corticoide oral.
A fisiopatologia da erupção maculopapular ainda não foi totalmente compreendida. O que sabemos até o momento é que as erupções inflamatórias relacionadas ao vemurafenib são causadas por um mecanismo farmacológico, em vez de uma sensibilização específica contra a droga. Estudos sugerem que o mecanismo não é uma inibição direta da proteína BRAF mutada, mas sim a inibição específica do receptor de aril hidrocarbono pelo vemurafenib, levando a ativação de uma cascata inflamatória. Além disso, outra informação é que o dabrafenib provoca menos reações inflamatórias que o vemurafenib, uma vez que sua capacidade de induzir o aumento de alguns mediadores inflamatórios é menor.
Outras erupções relacionadas aos iBRAF são:
Ceratose pilar. A ceratose pilar generalizada acomete até um terço dos pacientes. Caracteriza-se pelo surgimento de pápulas ceratósicas foliculares no tronco e nos membros. O tratamento consiste no uso de creme hidratante, que pode ser associado a agentes queratolíticos. Nos casos mais inflamatórios com prurido, pode ser necessário corticoide tópico.
Erupção tipo doença de Grover. A erupção tipo doença de Grover manifesta-se com pápulas maiores, mais ceratósicas e mais pruriginosas principalmente no tronco. Tanto a clínica quanto a patologia são semelhantes à doença de Grover verdadeira. O corticoide tópico e anti-histamínicos são importantes para o controle do prurido. E quando a erupção for mais generalizada ou muito sintomática, é recomendado fazer corticoide oral. Se não houver resposta, podemos tentar um retinoide sistêmico.
Reações cutâneas graves. Os iBRAF podem causar reações cutâneas graves, como síndrome de Stevens-Johnson, NET, DRESS e AGEP. Nos casos suspeitos, o iBRAF deve ser imediatamente interrompido e o diagnóstico confirmado através de exames laboratoriais e biopsia cutânea com imunofluorescência se houver bolhas. É importante também excluir outras etiologias, como os rashs virais e doenças primárias da pele, além de avaliar a necessidade de internação.
Fotossensibilidade. A fotossensibilidade é muito comum e foi descrita com o uso do vemurafenib, acometendo até metade dos pacientes. É induzida principalmente pelo ultravioleta A. Seu início ocorre em até 24 horas após a exposição e é mais intensa no verão e nas pessoas com pele clara. É caracterizada por eritema, principalmente nas áreas fotoexpostas, com dor e sensação de queimação, podendo apresentar bolhas. Os pacientes devem evitar a exposição solar mesmo nos dias nublados e se proteger com filtros solares contra UVA e UVB e com o uso de roupas apropriadas.
Ceratodermia palmoplantar. A ceratodermia palmoplantar é um efeito mais tardio e é o surgimento da hiperceratose nas áreas de maior pressão das palmas e plantas, que adquire essa tonalidade. Acomete cerca de 60% dos pacientes em uso de vemurafenib e uma minoria dos que usam dabrafenib. Eu prescrevo creme hidratante associado com ceratolítico, e tem descrição do uso de corticoide tópico e anti-inflamatório oral nos casos mais dolorosos, mas na prática eu não vejo os pacientes se queixando muito de dor.
Paniculite. A paniculite também foi relatada como um dos efeitos adversos dos iBRAF. Apresenta-se com nódulos eritematosos profundos e dolorosos, localizados nos membros inferiores, mas também podem aparecer nos superiores. O tratamento consiste em repouso, elevação do membro acometido e uso de anti-inflamatório oral, como o ácido mefenâmico. Se a resposta não for boa, geralmente o corticoide oral resolve.
Proliferações queratinocíticas. Em relação aos efeitos proliferativos dos iBRAF, acredita-se que estas proliferações cutâneas sejam causadas pela ativação paradoxal da via da MAPK nas células com BRAF selvagem através da sinalização via CRAF. A presença de um gatilho, como a mutação pré-existente do RAS nos queratinócitos da pele fotoexposta, induz o surgimento das neoplasias malignas.
Ceratoacantoma e carcinoma escamoso (CEC) são os tumores mais comuns durante o tratamento com iBRAF, geralmente de 8 a 16 semanas após seu início. O ceratoacantoma é bem mais frequente que o CEC, e o CEC relacionado ao iBRAF é mais diferenciado e menos agressivo que o CEC que surge fora do contexto do tratamento. A excisão deve ser preconizada sempre que possível e não é necessária a interrupção do tratamento.
Proliferações / desordens melanocíticas. Dentre as desordens melanocíticas, são observados tanto o aumento do número das lesões pigmentadas como a hiperpigmentação de nevos pré-existentes cerca de 1 a 5 meses após o início do iBRAF. Novos melanomas primários podem surgir numa minoria dos pacientes, e por isso o monitoramento clínico e dermatoscópico a cada três meses é fundamental para o diagnóstico e excisão precoce das lesões suspeitas. Não é necessário interromper o iBRAF.
Outras reações dos iBRAF. Outras reações menos comuns incluem a xerose, o surgimento de granulomas piogênicos, milia, alterações capilares e aftas orais.
INIBIDORES DE MEK
Os inibidores da MEK, por atuarem também na via de sinalização do EGFR, causam principalmente a erupção papulopustulosa, semelhante ao que vemos com os iEGFR. Embora seja muito parecido com a acne, o mecanismo fisiopatológico é diferente. Não há comedões. Aparece principalmente na região centrofacial, colo e dorso superior. Resumidamente, o tratamento consiste no uso de creme hidratante, fotoproteção e formulações a base de corticoides tópicos associados ou não à antibiótico. Nos casos mais extensos, as tetraciclinas orais estão indicadas, tendo uma excelente resposta.
Combinação iBRAF + iMEK. A combinação dos iBRAF e iMEK não só é importante para reduzir a resistência do tumor ao tratamento, como também diminui significativamente as toxicidades proliferativas dos iBRAF por inibir a via da MAPK em dois sítios simultaneamente.
INIBIDORES DE CORRECEPTORES IMUNOLÓGICOS (IMUNOTERAPIA)
Já os inibidores de correceptores imunológicos, mais conhecidos como imunoterapia, agem no ponto de interação entre o linfócito e a célula apresentadora de antígeno ou entre o linfócito e a célula tumoral, liberando respostas imunológicas contra o tumor que antes estavam sendo inibidas. Mais recentemente, temos um novo inibidor de checkpoint chamado relatlimab, que age no receptor LAG-3, e juntamente com o nivolumab, demonstrou atividade antitumoral contra o melanoma em pacientes refratários à terapia com anti-PD-1 isolado.
As reações dermatológicas estão entre os efeitos adversos mais comuns, e também costumam ser os mais precoces. Na maioria dos casos, são facilmente controlados, porém não é incomum que resultem em grave acometimento da pele, levando ao comprometimento da qualidade de vida do paciente.
A maioria desses efeitos pode ser atribuída ao sistema imune permanentemente ativado. E apesar da exata fisiopatologia ainda não ter sido completamente esclarecida, acredita-se que esteja relacionada à infiltração principalmente de linfócitos T e à produção de mediadores inflamatórios e auto anticorpos. Os principais efeitos cutâneos são o prurido, as erupções cutâneas e a despigmentação vitiligo-like.
Obs.: Os principais fatores de risco para o desenvolvimento dos efeitos cutâneos são:
- Tipo de imunoterapia utilizada – a frequência e a gravidade dos efeitos são piores com o ipilimumab, bem como com a combinação de ipilimumab com anti-PD1.
- Tipo de tumor tratado – também tem influência. Pacientes utilizando anti-PD1 para melanoma têm 40% mais efeitos que pacientes usando o mesmo anti-PD1 no tratamento de outro tipo de tumor.
- Susceptibilidade genética de cada paciente
Prurido. O prurido é muito comum e acomete até metade dos pacientes em tratamento, sendo mais frequente com a terapia combinada com ipilimumab e nivolumab. Felizmente, os casos graves e resistentes são raros. Pode surgir de forma isolada ou associado ao rash cutâneo e a xerose, e tem um grande impacto na qualidade de vida dos pacientes. Geralmente, tem boa resposta com a hidratação da pele e uso de anti-histamínicos orais, raramente sendo necessário o uso de GABA agonista ou antidepressivo. Nos casos refratários, é descrito o uso do aprepitant e omalizumab.
Erupções cutâneas. As erupções cutâneas são classificadas em não bolhosas, bolhosas e reações cutâneas graves.
Erupção maculopapular. Dentre as erupções não bolhosas, o rash maculopapular é o mais comum. Manifesta-se com máculas e placas eritematosas isoladas ou confluentes, sem bolhas, localizadas principalmente no tronco e membros, com uma tendência a poupar a face. Pode ser bastante pruriginosa e não está associada com acometimento sistêmico nem com alterações laboratoriais.
Erupção liquenoide. A erupção liquenoide também é frequente e caracteriza-se por pápulas achatadas eritematovioláceas que podem se distribuir em qualquer parte do corpo, inclusive na mucosa oral. Também pode ser pruriginosa. A dermatoscopia pode ajudar no diagnóstico através da visualização das estrias de Wickham.
Manejo. A abordagem dessas erupções depende da gravidade do quadro. Nas erupções mais brandas, o tratamento com creme hidratante, corticoide tópico e anti-histamínico oral é suficiente. Nas erupções grau 2 e 3, deve-se considerar a interrupção da imunoterapia e o uso de corticoide oral. Nas erupções mais extensas ou sem resposta aos tratamentos anteriores, pode ser necessário corticoide venoso, pulsoterapia, e o uso de outros imunossupressores, como rituximab e micofenolato mofetil.
Erupção psoriasiforme. A erupção psoriasiforme também pode aparecer como uma lesão de novo ou como exacerbação de um quadro de psoríase pré-existente, inclusive na forma artropática. Acredita-se que estas lesões apareçam devido ao aumento da atividade de linfócitos T helper 17 estimulados pela imuno. O tratamento é semelhante ao da psoríase clássica, mas neste contexto, deve-se evitar o uso de imunobiológicos e ciclosporina para não interferir com o efeito terapêutico da imunoterapia.
Penfigoide bolhoso. Dentre as erupções bolhosas, o penfigoide bolhoso é o mais comum. Tem maior risco de aparecimento com o uso de anti-PD-1 e anti-PD-L1. Caracteriza-se pelo surgimento de bolhas tensas e lesões urticariformes no tronco e membros. O prurido é frequente e pode aparecer antes das lesões cutâneas típicas. É causado pela produção de auto anticorpos contra a proteína BP180.
O tratamento também depende da gravidade do quadro, mas de forma geral, a imunoterapia sempre é temporariamente suspensa. Os casos mais localizados podem ser bem controlados com corticoide tópico, e nos mais extensos é necessário o uso de corticoide sistêmico. Algumas publicações relatam o uso de tetraciclina oral e nicotinamida para melhorar o controle da doença e ajudar no desmame do corticoide.
Efeitos adversos cutâneos graves. As reações cutâneas graves também podem aparecer, e são reações idiossincrásicas e potencialmente fatais. A imunoterapia deve ser suspensa e o tratamento específico de cada uma destas reações é o mesmo de quando estas patologias são causadas por outras medicações.
Vitiligo. A despigmentação vitiligo like é mais tardia, surgindo meses após o início da imunoterapia. Resulta da reação cruzada de células T citotóxicas contra antígenos expressos no melanoma e nos melanócitos normais (ex.: MART-1, GP100, TRP1-2, tirosinase). As lesões podem ser localizadas ou generalizadas ou localizadas sobre a área do melanoma primário. Melanócitos foliculares também estão sujeitos ao ataque autoimune, resultando em poliose. Já foi relatado uma associação positiva entre o vitiligo e a resposta terapêutica. Não requer tratamento específico, mas a fotoproteção é importante para evitar queimaduras.
Outros efeitos da imunoterapia. Outras reações incluem o clareamento dos nevos pré-existentes, o surgimento de sarcoidose nas áreas com tatuagem ou de trauma prévio, lipodistrofia, surgimento de rosácea, exacerbação de lúpus pré-existente, repigmentação capilar (mas é importante dizer que aqui o tumor tratado não era melanoma, mas sim câncer de pulmão), além de uma longa lista de relatos na literatura.
